不明原因智力低下，或许是因为它！

发布日期：2018-09-18 作者：点击：

不明原因智力低下，或许是因为它！

真实发生在身边的事

李医生，知名三甲医院主任医师，最近接诊了一位来自湖南的智力低下患儿。

不明原因智力低下，艰难求索12年

孩子自出生后就有明显的智力低下，12年来到处求医问诊，检查报告摞在一起都有一米高了，但还是未能查出病因。

曾经有医生根据孩子明显的智力低下、特殊面部特征表型，怀疑其是脆性X综合征（Fragile X Syndrome，FXS），但因为传统PCR-Southern blot检测方法的灵敏度不足而未能明确诊断，因而只能对小孩子进行行为恢复治疗，效果非常不理想。

尝试新技术

通过问诊，李医生了解到，随着小男孩成长，除了智力低下等表型，又陆续出现了青春期大睾丸表型，因此李医生仍高度怀疑小男孩可能是FXS患儿，并选择ACMG推荐的三引物法对母子二人进行了检测。结果显示：母亲是FXS前突变携带者（n=36/69），患儿是FXS全突变的患者（n=111/835）。

迟来12年的确诊

终于确诊了男孩是FXS患者，但这个确诊结果却迟来了12年。

李医生表示，对于不明原因智力低下患儿，尽早确诊至关重要！如果早一点确诊，早一点得知可以利用GABA-inhibitor等药物进行症状缓解，干预的效果肯定会更好！

脆性X综合征到底是什么疾病？

脆性X综合征，是最常见的X染色体连锁的单基因性智力低下综合征，其发病率仅次于先天愚型（唐氏综合征）。绝大多数病例是由于X染色体上FMR1（脆性X精神发育迟滞1）基因三核苷酸重复序列（CGG）不稳定扩增，所导致的FMRP蛋白合成减少或缺失所致。

根据FMR1基因序列的CGG重复数目(n)，分为正常型（n<45）、中间型(n=45~54)、前突变型(n=55~200)、全突变型(n>200)。

其中，前突变和全突变型有严重的临床表现，且男性和女性患者的临床症状不同。

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为什么FXS用传统方法查不出来？

一方面是由于致病基因的CGG重复数较高（835），超出了传统方法Southern blot的检测极限；

另一方面，三引物法能检测少量全部变嵌合，而Southern blot无法检测到。

母亲为症状较轻的前突变携带者，儿子为何病症很严重？

这要从FXS的遗传方式说起。

引起脆性X综合征的原因主要是由于FMR1基因调控序列CGG重复次数增加。前突变携带者母亲基因序列的CGG重复数(n)越大，导致全突变患儿出生的可能性越大。当前突变携带者母亲的CGG重复数为100-200时，下代有98%的概率为全突变，从而表现出严重的智力相关症状。

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在产前进行FXS筛查，非常有必要！如果早几年推行这种高效的检测技术，母亲得知自己是前突变携带者，生育时有很大可能转化为全突变遗传给子女，一旦怀孕，可以通过产前诊断，确定胎儿的携带情况，完全可以避免全突变患儿的出生。

此外，前突变携带者还有卵巢早衰的可能，那么就应该及早生育，而患儿母亲第一胎时年近40。现在50岁了，即便想要二胎，但由于卵巢早衰，她的再次孕育之路也是艰辛和充满未知的。

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母亲为携带者时，虽然后代有发展为全突变的高风险，但仍有机会生育正常后代。比如当前突变携带者母亲的CGG重复数为55-59时，下代为全突变的概率仅为4％。

而任何“看起来”正常的夫妇，也有可能生育患有FXS的宝宝。所以，凡是担心会生育FXS综合征的备孕夫妇、或者是已孕夫妇，尤其是家族中有FXS患者、或者是卵巢早衰、震颤－共济失调成员，或者不明原因智力低下、发育迟缓、自闭症等，都应该进行FXS的携带者筛查。利用最新的三引物法，可以准确判断女性纯合/杂合状态，并可以检出极低比例的嵌合（1%），明确携带者状态。

面对智力发育异常患儿，我们可以做的更多！

李医生表示，在他的临床工作中，接诊了非常多的智力发育异常患儿。然而，其中绝大部分都无法查明原因，最终被认定为不明原因智力低下，临床上非常渴望一种系统全面的解决方案，除了FXS，还可以查明更多智力发育异常的发病原因。

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